milmedВоенная медицинаMilitary Medicine2074-5044Белорусский государственный медицинский университетmilmed-902Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ. Лечебно-профилактические вопросыORIGINAL SCIENTIFIC PUBLICATIONS. Medical and preventive questionsНепосредственные результаты лечения пациентов с колоректальным раком с применением метрономной химиотерапииImmediate results of treatment of patients with colorectal cancer using metronomic chemotherapyСтрельцоваО. В.StreltsovaO. V.ПрохоровА. В.ProkharauA. V.ПортянкоА. С.PortiankoA. S.СубочЕ. И.SubochE. I.УО «Белорусский государственный медицинский университет»BelarusГУ «Республиканский научно-практический центр им. Н. Н. Александрова»Belarus202129102026014148Copyright © Стрельцова О.В., Прохоров А.В., Портянко А.С., Субоч Е.И., 20262026Стрельцова О.В., Прохоров А.В., Портянко А.С., Субоч Е.И.Streltsova O.V., Prokharau A.V., Portianko A.S., Suboch E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://milmed.ejournal.by/jour/article/view/902Цель исследования

Цель исследования: оценить эффективность и токсичность метрономной химиотерапии у пациентов с колоректальным раком и изучить факторы чувствительности к ней.

Материал и методы

Материал и методы. Проанализированы результаты лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), проходивших лечение в УЗ «МГКОД» в 2016–2019 гг. (n = 140). Пациентам, включенным в основную группу исследования после завершения стандартной терапии, назначалась метрономная поддерживающая химиотерапия, пациентам группы сравнения – динамическое наблюдение. Режим метронономной химиотерапии состоял из капецитабина 500 мг 3 раза в сутки, циклофосфамида 50 мг 1 раз в сутки в таблетированных формах.

Результаты

Результаты. Наиболее частым эффектом метрономной поддерживающей химиотерапии является стабилизация опухолевого процесса (42,9 %). Применение метрономной поддерживающей химиотерапии у пациентов с мКРР позволяет увеличить медиану времени до прогрессирования (ВДП) опухолевого процеcса с 7,4 до 9,1 мес., медиану общей наблюдаемой выживаемости (ОНВ) с 15,0 до 23,3 мес. (p < 0,001). Предложенная схема лечения благоприятно переносится большинством пациентов, токсичность метрономной химиотерапии не ограничивает длительность ее проведения. Проведение метрономной поддерживающей химиотерапии является более эффективным у пациентов с низкими уровнями опухолевых маркеров РЭА и СА 19–9. Медиана ВДП у пациентов с уровнем РЭА ниже 2 верхних границ нормы (ВГН) составила 10,6 мес. и 7,2 мес. при уровне маркера выше этого значения (p < 0,001). Для групп пациентов с уровнями СА 19–9 выше и ниже 2 ВГН эти показатели составили 7,0 мес. и 10,3 мес. соответственно (p < 0,001). У пациентов с пониженными уровнями экспрессии генов TS, DPD, Flt-1 наблюдаются более высокие показатели ВДП (p = 0,0006, 0,0235 и 0,015 и соответственно) и ОНВ (p = 0,0004, 0,041 и 0,0213 соответственно). При уровне экспрессии TS ниже 6,3 отн. ед. риск прогрессирования в течении 9 мес. снижается на 71 % (95 % ДИ [18; 148]), при уровне ТP выше 6,1 отн. ед. – на 37 % (95 % ДИ [6; 75]).

Заключение

Заключение. Использование метрономной поддерживающей химиотерапии повышает эффективность лечения пациентов с мКРР без существенного увеличения токсичности. Оптимальными критериями чувствительности к данному методу лечения являются уровни опухолевых маркеров РЭА и СА 19–9 ниже 2 ВГН, уровень экспрессии гена ТS ниже 6,3 отн.ед.

Objective

Objective: to evaluate the efficiency and toxicity to metronomic chemotherapy and to investigate factors of sensitivity to this kind of treatment.

Material and methods

Material and methods. The results of treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who were treated at Minsk City Clinical Oncologic Dispensary in 2016–2019 were analyzed (n = 140). Patients included in the main arm after the completion of standard therapy were prescribed metronomic maintenance chemotherapy, while patients in the control arm – dynamic observation only. Metronomic regimen consisted of oral capecitabine 500 mg 3 times a day and oral cyclophosphane 50 mg daily.

Results

Results. The most common effect of metronomic maintenance chemotherapy is tumor stabilization (42.9 %). The use of metronomic maintenance chemotherapy in patients with mCRC can increase the median progression-free survival (PFS) from 7.4 to 9.1 months, and the median overall survival (OS) from 15.0 to 23.3 months (p < 0.001). The proposed treatment regimen is well tolerated by most patients; the toxicity of metronomic chemotherapy does not limit its duration. Metronomic maintenance chemotherapy is more effective in patients with low levels of CEA and CA 19–9 tumor markers. The median PFS in patients with CEA level below 2 upper limits of normal (ULN) was 10.6 months and 7.2 months at a marker level above this value (p <0.001). For groups of patients with CA 19–9 levels above and below 2 ULN, median PFS was 7.0 months and 10.3 months respectively (p <0.001). Patients with reduced levels of expression of the TS, DPD, Flt-1 genes have higher values of PFS (p = 0.0006, 0.0235 and 0.015, respectively) and OS (p = 0.0004, 0.041 and 0.0213, respectively). At the TS expression level below 6.3 rel. units risk of progression within 9 months decreases by 71 % (18 %, 148 %), with the TP level above 6.1 rel. units. – by 37 % (6 %, 75 %).

Conclusion

Conclusion. The use of metronomic maintenance chemotherapy increases the effectiveness of treatment of patients with mCRC without significantly increasing toxicity. The optimal criteria for sensitivity to this method of treatment are the levels of tumor markers CEA and CA 19–9 below 2 ULN, the expression level of the TS gene below 6.3 relative units.

метрономная химиотерапияколоректальный ракпоказатели выживаемостифакторы чувствительностиопухолевые маркерыэкспрессия геновmetronomic chemotherapycolorectal cancersurvival ratessensitivity factorstumor markersgene expressionReferencesЗорина, Е. Ю. Прогностические факторы опухолевого процесса у больных диссеминированным колоректальным раком / E. Ю. Зорина, Р. В. Орлова // Онкологическая колопроктология. – 2014 – № 2. – С. 33– 41.Зорина, Е. Ю. Прогностические факторы опухолевого процесса у больных диссеминированным колоректальным раком / E. Ю. Зорина, Р. В. Орлова // Онкологическая колопроктология. – 2014 – № 2. – С. 33– 41.Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2007–2016): Белорусский канцеррегистр / А. Е. Океанов [и др.]; под ред. О. Г. Суконко. – Минск: РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова, 2017. – С. 14–17, 60–61, 93, 99, 172, 238.Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2007–2016): Белорусский канцеррегистр / А. Е. Океанов [и др.]; под ред. О. Г. Суконко. – Минск: РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова, 2017. – С. 14–17, 60–61, 93, 99, 172, 238.Федянин, М. Ю. Капецитабин и фторурцил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М. Ю. Федянин, А. А. Трякин // Фарматека. – 2011. – № 17. – С. 20–26.Федянин, М. Ю. Капецитабин и фторурцил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М. Ю. Федянин, А. А. Трякин // Фарматека. – 2011. – № 17. – С. 20–26.Федянин, М. Ю. Персонализированная терапия в онкологии: настоящее и будущее / М. Ю. Федянин // Злокачественные опухоли. – 2012. – T. 2, № 2. – С. 106–110.Федянин, М. Ю. Персонализированная терапия в онкологии: настоящее и будущее / М. Ю. Федянин // Злокачественные опухоли. – 2012. – T. 2, № 2. – С. 106–110.André, N. Metronomics as Maintenance Treatment in Oncology: Time for Chemo–Switch / N. André, P. Singh Malik, R. Vinod // Front. Oncol. – Published ahead–of– print. – 2014. – Vol. 4, № 76.André, N. Metronomics as Maintenance Treatment in Oncology: Time for Chemo–Switch / N. André, P. Singh Malik, R. Vinod // Front. Oncol. – Published ahead–of– print. – 2014. – Vol. 4, № 76.Association between baseline VEGF/sVEGFR-2 and VEGF/TSP-1 ratios and response to metronomic chemotherapy using cyclophosphamide and celecoxib in patients with advanced breast cancer / H. A. Perroud [et al.] // Indian J. Cancer. – 2013. – Vol. 50, № 2. – P. 115–121.Association between baseline VEGF/sVEGFR-2 and VEGF/TSP-1 ratios and response to metronomic chemotherapy using cyclophosphamide and celecoxib in patients with advanced breast cancer / H. A. Perroud [et al.] // Indian J. Cancer. – 2013. – Vol. 50, № 2. – P. 115–121.Globacan 2018: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. – Mode of access: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. – Date of access: 10.05.2019.Globacan 2018: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. – Mode of access: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. – Date of access: 10.05.2019.International Expert Summit: Improving Outcomes in the Treatment and Management of Metastatic Colorectal Cancer. – 2013. – 21 p. – Mode of access: https://www.angio.org/wpсontent/uploads/2013/10/mCRC.International_Expert_Summit_White_Paper_Report.pdf. – Date of access: 15.05.17.International Expert Summit: Improving Outcomes in the Treatment and Management of Metastatic Colorectal Cancer. – 2013. – 21 p. – Mode of access: https://www.angio.org/wpсontent/uploads/2013/10/mCRC.International_Expert_Summit_White_Paper_Report.pdf. – Date of access: 15.05.17.Pasquier, E. Metronomic chemotherapy: new ratioale for new directions / E. Pasquier, M. Kavallaris, N. André // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 7, № 8. – P. 455–465.Pasquier, E. Metronomic chemotherapy: new ratioale for new directions / E. Pasquier, M. Kavallaris, N. André // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 7, № 8. – P. 455–465.Simsek, C. Metronomic Chemotherapy: A Systematic Review of the Literature and Clinical Experience / C. Simsek, E. Esin, S. Yalcin// J. Oncol. – 2019. – № 7. – P. 1–31.Simsek, C. Metronomic Chemotherapy: A Systematic Review of the Literature and Clinical Experience / C. Simsek, E. Esin, S. Yalcin// J. Oncol. – 2019. – № 7. – P. 1–31.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.