Результаты применения адъювантной системной и интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка pT1-4N1-3M0

Введение. Современным стандартом радикального лечения местнораспространенного рака желудка (мРЖ) является комбинация радикального хирургического лечения и адъювантной полихимиотерапии (АПХТ). Это не позволяет предупредить развитие метахронной перитонеальной диссеминации (МПД), особенно при инфильтративных формах мРЖ, что диктует необходимость дополнения существующего стандарта интраперитонеальной химиотерапией (ИХТ).

Цель. Оценить показатели выживаемости и кумулятивную инцидентность прогрессирования мРЖ рТ1-4N1-3M0 после применения нормотермической ИХТ и системной АПХТ по схеме капецитабин/оксалиплатин.

Материалы и методы. Проанализированы отдаленные результаты лечения 341 радикально оперированного по поводу мРЖ пациента (pT1-4N1-3M0, III-IV тип по R.Bormann). В качестве адъювантного лечения использованы: нормотермическая ИХТ цисплатином, АПХТ (капецитабин/оксалиплатин). Для оценки отдаленных результатов лечения использованы метод множительных оценок Каплана-Мейера, анализ конкурирующих рисков с оценкой кумулятивной инцидентности (КИ) прогрессирования, в том числе МПД. Для оценки влияния ИХТ и АПХТ на риск развития прогрессирования опухолевого процесса (МПД, отдаленных лимфогематогенных метастазов (ОЛГМ) и их сочетания) использовали модель Файна–Грея.

Результаты. Применение нормотермической ИХТ и АПХТ сопровождалось снижением:

1) 3-летней КИ прогрессирования опухолевого процесса в сравнении с хирургическим лечением (59,7±3,1%), составив после каждого из вышеприведенных вариантов лечения соответственно 48,3±9,6% и 37,0±6,9% (рGray = 0,001); 2) 3-летней КИ МПД (в изолированном варианте) в сравнении с хирургическим лечением (32,0±3,0%) – 17,2±7,2% и 7,7±3,8% (рGray < 0,001). Проведение как нормотермической ИХТ, так и АПХТ снижает риск развития МПД (в изолированном варианте) в сравнении с хирургическим лечением – ОР 0,31 (95% ДИ 0,12–0,80), р = 0,016 и ОР 0,17 (95% ДИ 0,06–0,47), р < 0,001, не влияя на риск развития ОЛГМ и комбинации МПД+ОЛГМ (р > 0,05).

Вывод. Возможность предупреждения МПД после проведения системной АПХТ и нормотермической ИХТ определяет необходимость учета объема лекарственного лечения при оценке вероятности развития МПД после радикального лечения мРЖ.

1. Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями / Ю.И. Аверкин [и др.] ; под ред. О.Г. Суконко, С.А. Красного // Приказ М-ва здравоохранения Респ. Беларусь № 258 от 11 марта 2012 г. – Минск, 2012. – C. 508.

2. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований: клинический протокол : утв. Постановлением М-ва здравоохранения Респ. Беларусь № 60 от 06.07.2018 г / под ред. О. Г. Суконко, С. А. Красного // Минск : Профессиональные издания, 2019. – C. 616.

3. Ревтович М. Ю. Интраоперационная оценка вероятности развития метахронной перитонеальной диссеминации при радикальном хирургическом лечении рака желудка / М. Ю. Ревтович // Евразийский онколог. журн. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 18–29.

4. Ревтович М.Ю. Оценка статуса метилирования гена RECK при прогнозировании метахронной перитонеальной диссеминации у пациентов с резектабельным раком желудка // Евразийский онколог. журн. – 2021. – Т. 9, № 1. – С. 40–48.

5. Agnes A., Biondi A., Laurino A., Strippoli A., Ricci R., Pozzo C., Persiani R., D‘Ugo D. A detailed analysis of the recurrence timing and pattern after curative surgery in patients undergoing neoadjuvant therapy or upfront surgery for gastric cancer // J. Surg. Oncol. – 2020. – Vol. 122, № 2. – P. 293–305.

6. Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C. et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial / Salah-Eddin Al-Batran [et al.] // Lancet. – 2019. – Vol. 393, № 10184. – P. 1948–1957.

7. Aoyama T., Yoshikawa T., Hayashi T., Kuwabara H., Mikayama Y., Ogata T., Cho H., Tsuburaya A. Risk factors for peritoneal recurrence in stage II/III gastric cancer patients who received S-1 adjuvant chemotherapy after D2 gastrectomy // Ann. Surg. Oncol. – 2012. – Vol. 19, № 5. – P. 1568–1574.

8. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial / Yung-Jue Bang [et al.] // Lancet. – 2012. – Vol. 379, № 9813. – P. 315–321.

9. Caspers I.A., Sikorska K., Slagter A.E. et al. Risk factors for metachronous isolated peritoneal metastasis after preoperative chemotherapy and potentially curative gastric cancer resection: results from the CRITICS trial // Cancers. – 2021. – Vol. 13, № 18. – № art. 4626.

10. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk // J. of the Amer. Stat. Assoc. – 1999. – Vol. 94, № 446. – Р. 496–509.

11. Götze T.O., Piso P., Lorenzen S., Bankstahl U.S. et al. Preventive HIPEC in combination with perioperative FLOT versus FLOT alone for resectable diffuse type gastric and gastroesophageal junction type II/III adenocarcinoma – the phase III «PREVENT» – (FLOT9) trial of the AIO /CAOGI /ACO / T. O. Götze [et al.] // BMC Cancer. – 2021. – Vol. 21, № 1. – P. 1158.

12. Gray B. Subdistribution analysis of competing risks. R package version 2.2-7 [Electronic resource] / B. Gray. – 2023. – Mode of access: http://CRAN.R-project.org/package=cmprsk. – Date of access: 11.05.2023.

13. Huang J.Y., Xu Y.Y., Sun Z., Zhu Z., Song Y.X., Guo P.T., You Y., Xu H.M. Comparison different methods of intraoperative and intraperitoneal chemotherapy for patients with gastric cancer: a meta-analysis // Asian Pacific J. of Cancer Prevent. – 2012. – Vol. 13, № 9. – P. 4379–4385.

14. Ilhan E, Alemdar A, Ureyen O, Bas K. The Importance of Extensive Intraoperative Peritoneal Lavage as a Promising Method in Patients with Gastric Cancer Showing Positive Peritoneal Cytology Without Overt Peritoneal Metastasis and Other Therapeutic Approaches // J. Invest. Surg. 2017. – Vol. 30, № 5. – P. 318–324. doi: 10.1080/08941939.2016.1247930

15. Japanese gastric cancer association. Japanese classification of gastric carcinoma // Gastric Cancer. – 2011. – Vol. 14, № 2. – P. 101–112.

16. Ji Z.H., Zhang Y., Li Y. Intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for prevention and treatment of peritoneal metastases from gastric cancer: a narrative review // J. of Gastrointestinal Oncology. – 2021. – Vol. 12, suppl. 1. – P. S70–S78.

17. Koh J.L, Yan T.D., Glenn D. et al. Evaluation of preoperative computed tomography in estimating peritoneal cancer index in colorectal peritoneal carcinomatosis // Ann. Surg. Oncol. – 2009. – Vol. 16. – P. 327–333.

18. Kuk D. Model selection in competing risks regression / D. Kuk, R. Varadhan // Stat. Med. – 2013. – Vol. 32, № 18. – P. 3077–3088.

19. Lee J.H., Chang K.K., Yoon C., Tang L.H., Strong V.E., Yoon S.S. Lauren Histologic Type Is the Most Important Factor Associated With Pattern of Recurrence Following Resection of Gastric Adenocarcinoma // Ann. Surg. – 2018. – Vol. 267, № 1. – P. 105–113.

20. R Core Team (2022). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, URL http://www.R-project.org/. – Date of access: 14.06.2023.

21. Reutovich M.Y. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in prevention of gastric cancer metachronous peritoneal metastases: a systematic review [Electronic resourse] / M.Y. Reutovich, O.V. Krasko, O.G. Sukonko // J. Gastroinest. Oncol. – 2021. – Vol. 12 (Suppl. 1). – S.5–S.17 – Mode of access: http://dx.doi.org/10.21037/jgo-20-129 – Date of access: 19.04.2021.

22. Seyfried F., von Rahden B.H., Miras A.D., Gasser M., Maeder U., Kunzmann V., Germer C.T., Pelz J., Kerscher A.G. Incidence, time course and independent risk factors for metachronous peritoneal carcinomatosis of gastric origin-a longitudinal experience from a prospectively collected database of 1108 patients / F. Seyfried [et al.] // BMC Cancer. – 2015. – Vol. 15. – P. 73.

23. Yarema R., Оhorchak М., Hyrya P., Kovalchuk Y., Safiyan V., Oliynyk Y., Rilinh O., Matusyak M. Predictive nomogram of the risk of peritoneal relapse following radical gastric cancer surgery // Proc. Shevchenko Sci. Soc. Med. Sci. – 2022. – Vol. 69, № 2. – P. 18–28.