Влияние липополисахарида и активных форм кислорода на механизм активации тромбоцитов и сосудистые реакции

В статье рассматривается роль липополисахарида (ЛПС) грамотрицательных бактерий, в активации тромбоцитов и сосудистых реакциях. ЛПС взаимодействует с рецептором TLR4 на тромбоцитах, усиливая их агрегацию и продукцию активных форм кислорода (АФК), что способствует высвобождению факторов, участвующих в воспалении и коагуляции. Механизм действия включает фосфорилирование ключевых сигнальных белков (Akt, ERK1/2, PLA2) через путь TLR4-PI3K-Akt-ERK1/2, зависимый от АФК и тромбоксана A₂. Влияние ЛПС проявляется также в снижении сосудистой релаксации и увеличении проницаемости сосудов, а реакции на его концентрацию варьируют от усиления продукции АФК до повышения уровней воспалительных медиаторов. АФК играют важную роль в передаче сигналов, активируя каскады MAPK и NF-κB, что способствует экспрессии ферментов и цитокинов, регулирующих воспаление и сосудистую функцию. АФК играет важную роль как посредник в механизмах воспаления и активации тромбоцитов под действием ЛПС, а также их влияние на синтез простаноидов и сосудистые реакции.
Большинство НПВП активны против PGHS-1. В цельной крови, стимулированной ЛПС, S-ибупрофен заметно снижает уровни TXB(2) в диапазоне концентраций от 10 до 200 мкг/мл и агрегацию тромбоцитов при лихорадочных состояниях.

1. Saluk-Juszczak, J. Endotoxins stimulate generation of superoxide radicals and lipid peroxidation in blood / J. Saluk-Juszczak, B. Wachowicz, W. Kaca // Microbios. 2000; 103(404): 17–25.

2. Maria, E. Lopes Pires, Lipopolysaccharide potentiates platelet responses via toll-like receptor 4-stimulated Akt-Erk-PLA2 signalling / E. Maria Lopes Pires, R. SimonClarke, Sisi Marcondes, Jonathan M Gibbins // PLoS One; 11.

3. Raquel, Hernanz, Hypertension alters role of iNOS, COX-2, and oxidative stress in bradykinin relaxation impairment after LPS in rat cerebral arteries / Raquel Hernanz, Ana M Briones, María J Alonso, Elisabet Vila, Mercedes Salaices // Am J Physiol Heart Circ Physiol . 2004 Jul;287(1)

4. Alejandro, M. S. Mayer, Vibrio vulnificus MO6-24 / O lipopolysaccharide stimulates superoxide anion, thromboxane B 2, matrix metalloproteinase-9, cytokine and chemokine release by rat brain microglia in vitro / Alejandro M. S. Mayer, Mary L. Hall, Michael Holland, Cristina De Castro, Antonio Molinaro, Monica Aldulescu, Jeffrey Frenkel, Lauren Ottenhoff, David Rowley, Jan Powell // Mar Drugs. 2014 Mar 26;12(4).

5. Oketani, K. Effect of E3040, an inhibitor of 5-lipoxygenase and thromboxane synthase, on rat bowel damage induced by lipopolysaccharide / K. Oketani, T. Inoue, M. Murakami // Eur J Pharmacol. 2001 Sep 14;427(2).

6. Feuerstein, N. Leukotrienes C4 and D4 induce prostaglandin and thromboxane release from rat peritoneal macrophages / N. Feuerstein, M. Foegh, P W Ramwell // Br J Pharmacol. 1981 Mar;72(3):389–91.

7. Alejandro, M. S. Mayer, Cyanobacterial Microcystis aeruginosa lipopolysaccharide elicits release of superoxide anion, thromboxane B 2, cytokines, chemokines, and matrix metalloproteinase-9 by rat microglia / Alejandro M S Mayer, Jonathan A Clifford, Monica Aldulescu, Jeffrey A Frenkel, Michael A Holland, Mary L Hall, Keith B Glaser, John Berry // Toxicol Sci . 2011 May;121(1):63–72

8. Korbecki, J. The effect of reactive oxygen species on the synthesis of prostanoids from arachidonic acid / J. Korbecki, I. Baranowska-Bosiacka, I. Gutowska, D Chlubek // J Physiol Pharmacol . 2013 Aug;64(4):409–21.

9. Винокуров, М. Г. Исследование механизмов действия липополисахарида Rhodobacter capsulatus на функциональные ответы и апоптоз фагоцитов крови человека при активации эндотоксинами / М. Г. Винокуров. – Москва, 2007. – 49 с. – Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук.

10. Seethanathan, P. Characterization of release of tumor necrosis factor, interleukin-1, and superoxide anion from equine white blood cells in response to endotoxin / P. Seethanathan, G. D. Bottoms, K. Schafer // Am J Vet Res. 1990 Aug;51(8):1221–5.

11. Carlos Jiménez-Romero Dactyloditerpenol acetate, a new prenylbisabolane-type diterpene from Aplysia dactylomela with significant in vitro anti-neuroinflammatory activity / Carlos Jiménez-Romero, Alejandro M S Mayer, Abimael D Rodríguez // Bioorg Med Chem Lett . 2014 Jan 1;24(1):344–8.

12. Aepfelbacher, M. Bacterial lipopolysaccharide up-regulates platelet-activating factor-stimulated Ca2+ mobilization and eicosanoid release in human Mono Mac 6 cells / M. Aepfelbacher, H. W. Ziegler-Heitbrock, I. Lux, P. C. Weber // J Immunol . 1992 Apr 1;148(7):2186–93.

13. Wachowicz, B. Response of blood platelets to Proteus mirabilis lipopolysaccharide / B. Wachowicz, J. Saluk, W. Kaca //Microbiol Immunol . 1998;42(1):47–9.

14. Tuominen, O.-M. Effects of bisphosphonates on prostaglandin E2 and thromboxane B2 production in human whole blood and monocytes stimulated by lipopolysaccharide and A23187 / O.-M. Tuominen, R. Ylitalo-Heikkala, T. I. Vehmas, I. Mucha, P Ylitalo, A Riutta // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Jul-Aug;28(6):361–7

15. Nichols, F. C. Prostaglandin E2, prostaglandin E1 and thromboxane B 2 release from human monocytes treated with C3b or bacterial lipopolysaccharide / F. C. Nichols, H. A. Schenkein, R. B. Rutherford // Biochim Biophys Acta. 1987 Feb 18; 927(2):149–57.

16. Markus Bachschmid Endothelial cell activation by endotoxin involves superoxide/NO-mediated nitration of prostacyclin synthase and thromboxane receptor stimulation / Markus Bachschmid, Svenja Thurau, Ming-Hui Zou, Volker Ullrich //FASEB J. 2003 May;17(8):914–6.

17. Christine Vayssettes-Courchay Role of thromboxane TP and angiotensin AT1 receptors in lipopolysaccharide-induced arterial dysfunction in the rabbit: an in vivo study / Christine Vayssettes-Courchay, Christophe Ragonnet, Gwenolé Camenen, Michel Félétou, Alex A Cordi, Gilbert Lavielle, Tony J Verbeuren // Eur J Pharmacol. 2010 May 25;634(1–3): 113–20.

18. Young, J. M. Human whole blood assays for inhibition of prostaglandin G/H synthases-1 and -2 using A23187 and lipopolysaccharide stimulation of thromboxane B2 production / J. M. Young, S. Panah, C. Satchawatcharaphong, P. S. Cheung // Inflamm Res . 1996 May;45(5):246–53.

19. Stefan Kaehler S-ibuprofen effectively inhibits thromboxane B2 levels and platelet function in an experimental model of lipopolysaccharide-stimulated and non-stimulated whole blood / Stefan Kaehler, Claudia Marsik, Birgit Heinisch, Christiane Thallinger, Robert Sauermann, Lili Kazemi-Shirazi, Oswald Wagner, Christian Joukhadar // Pharmacology. 2008;81(2):181–6.

20. Mayer, A. M. Escherichia coli lipopolysaccharide potentiation and inhibition of rat neonatal microglia superoxide anion generation: correlation with prior lactic dehydrogenase, nitric oxide, tumor necrosis factor-alpha, thromboxane B 2, and metalloprotease release / A. M. Mayer, S. Oh, K. H. Ramsey, P. B. Jacobson, K. B. Glaser, A. M. Romanic // Shock. 1999 Mar;11(3):180–6.